复旦大学附属肿瘤医院虞先濬/施思团队揭示胰腺癌免疫抑制微环境形成新机制！

2023年8月4日，复旦大学附属肿瘤医院虞先濬/施思教授团队在国际权威学术期刊GUT上在线发表题为CRIP1 fosters MDSC trafficking and resets tumour microenvironment via facilitating NF-κB/p65 nuclear translocation in pancreatic ductal adenocarcinoma 的研究。该研究发现富含半胱氨酸蛋白1（CRIP1）可以促进骨髓来源的抑制性细胞（MDSC）在胰腺导管腺癌（PDAC）中的浸润，抑制抗肿瘤免疫的激活，联合使用CXCR1/2抑制剂可以增强高表达CRIP1胰腺癌的抗PD-L1疗效，为胰腺癌患者的精准免疫治疗提供了理论依据。

PDAC是恶性程度最高的肿瘤之一，手术技术和综合治疗的进展并没有给预后带来明显的改善。近年来，以免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗在很多实体肿瘤中都显示出明显的疗效，然而，其在PDAC中的治疗效果一直都不尽如人意。高度异质性的PDAC肿瘤细胞具有导致免疫逃避的固有特性，其通过遗传改变及下游途径与其它细胞发生交互，在免疫抑制性微环境的塑造中发挥着巨大的作用。因此，探索肿瘤细胞在PDAC免疫微环境塑造中的作用机制，寻找改善肿瘤微环境的方案，并筛选能从免疫治疗当中获益的人群，对PDAC患者的精准治疗非常关键。

虞先濬/施思团队通过组织质谱成像系统、RNA测序、细胞质谱流式分析和多重免疫组化荧光染色的方法，发现相比于正常胰腺组织，CRIP1在肿瘤组织中的表达显著增加，并且与免疫细胞在胰腺癌中的浸润密切相关。在CRIP1表达水平较高的PDAC组织中， MDSC浸润的水平较高，而CD8+ T细胞浸润水平较低。除此之外，T细胞的耗竭状态和免疫抑制状态更加普遍。在机制上， CRIP1与p65结合并促进其核易位，增加了p65与CXCL1/5启动子的结合，促进了NF-κB的转录功能，诱导肿瘤细胞分泌趋化因子从而促进肿瘤组织内MDSC的招募和浸润。

小鼠胰腺原位移植瘤模型的实验结果表明，CRIP1可以促进MDSC在肿瘤中的浸润，在CXCL1/ 5-CXCR1/2介导下，诱导免疫抑制微环境的形成，并抑制CD8+ T细胞的浸润和抗肿瘤免疫的激活。进一步，通过小鼠胰腺原位移植瘤模型来探索免疫药物联用改善肿瘤微环境的方案，在过表达CRIP1的移植瘤中，CXCR1/2抑制剂SX-682抑制了MDSC的招募，进而促进了细胞毒性T细胞向肿瘤的浸润，明显减缓了小鼠的肿瘤生长。同时，在过表达CRIP1的胰腺原位移植瘤中，PD-L1抑制剂联合SX-682治疗可以有效地激活抗肿瘤免疫应答。

综上所述，本研究针对胰腺癌患者大多抗PD-L1治疗效果不佳的困境，通过一系列研究，首次发现富含半胱氨酸蛋白CRIP1在胰腺癌免疫抑制微环境塑造中的关键作用。联合CXCR1/2抑制剂治疗可以增强高表达CRIP1胰腺癌的抗PD-L1治疗效果，为临床上PD-L1抗体和CXCR1/2抑制剂联用提供了理论依据。

来源：复旦大学附属肿瘤医院

论文链接：

http://dx.doi.org/10.1136/gutjnl-2022-329349