Brain-X | 广州中医药大学陈桐楷课题组：靶向病理机制的抗AD纳米药物

        阿尔兹海默症（Alzheimer’s disease, AD）是最常见的老年性疾病，随着全球人口的老龄化，其患者数量急剧上升，且缺乏有效的临床治疗药物和治疗策略。因此，AD对人类健康与经济发展构成重大威胁，迫切需要开发新的抗AD药物。然而，抗AD药物的研发面临两大主要挑战，其一是血脑屏障（Blood-brain barrier，BBB）的存在迫使100%的大分子与98%的小分子无法进入脑实质，其二是极为复杂的病因病机为寻找合适的治疗靶点带来极大的困难。纳米技术和纳米材料的生物医药应用为抗AD药物的研发提供了绝佳的机会。一方面，纳米平台易于修饰的特征使其具有克服BBB的功能，有助于药物的脑靶向递送；另一方面，纳米平台极强的药物负载能力有助于实现药物的共递送，实现“鸡尾酒疗法”，同时调控多个病理靶点，改善AD复杂的病理微环境。因此，近年来，AD的纳米治疗广受关注。
       在此基础上，广州中医药大学陈桐楷课题组于2023年7月28日在Brain-X 期刊发表了题为“Nanomedicines for Alzheimer's disease: Therapies based on pathological mechanisms” 的综述文章。本文从Aβ病理、Tau病理以及神经炎症三个方面总结了促AD发展的病理机制，随后总结了抗AD纳米药物的靶向递送策略及其潜在机制，接着总结了纳米药物通过清除病理性Tau与Aβ、抑制神经元凋亡、缓解神经炎症、诱导干细胞分化治疗AD的策略与机制。此外，本文还总结了近三年AD新药研发的相关临床试验，旨在揭示抗AD纳米药物的临床转化现状。最后，分别从安全性、制备、原料药、靶向性、全身性免疫调控、AD治疗新策略以及动物模型这七方面提出了目前抗AD纳米药物研发所面临的挑战。

图1. 抗AD纳米药物的作用机制包括：清除病理性的Aβ与Tau、抑制神经元凋亡、缓解神经炎症、诱导干细胞分化。

图2. 促AD疾病进展的病理机制

图3. 纳米药物治疗AD的靶向策略可分为对病理微环境的靶向递送与对病变细胞的靶向递送。

图4. 清除病理性Tau的纳米药物。（A-B）针对病理性Tau的纳米伴侣抑制神经纤维缠结的形成。（D-H）纳米药物通过调控Tau的上游蛋白抑制神经纤维缠结的形成。（C）纳米药物促进病理性Tau的溶酶体降解。（I-K）纳米载体通过递送核酸药物抑制神经纤维缠结的形成。 

图5. 清除病理性Aβ的纳米药物。（A）基于小干扰RNA的纳米药物抑制病理性Aβ。（B）基于CRISPR-Cas9的纳米药物抑制病理性Aβ。（C）针对病理性Aβ的纳米伴侣清除病理性Aβ。（D）针对病理性Aβ的纳米伴侣清除外周血中的病理性Aβ。（E）基于纳米平台的声动力治疗清除病理性Aβ。（F）基于纳米平台的光热治疗清除病理性Aβ。 

图6. 抗神经元凋亡的纳米药物。（A-B）集金属离子螯合剂与纳米酶活性于一体的纳米药物抑制神经元凋亡。（C-E）靶向线粒体的纳米药物通过改善线粒体紊乱抑制神经元凋亡。（F-H）激活Nrf2通路的纳米药物抑制神经元凋亡。（I-J）纳米药物通过促进线粒体再生改善神经元凋亡。（K-N）纳米药物促进线粒体自噬改善神经元凋亡。 

图7. 抗神经炎症的纳米药物。（A-H）仿生纳米药物递送系统通过调控FMN通路抑制小胶质细胞与星形胶质细胞的激活发挥抗神经炎症功能。（I）纳米疫苗通过调控淋巴结中免疫细胞的激活状态缓解神经炎症。（J-L）纳米药物通过调控肠道菌群缓解神经炎症。

图8. 纳米药物通过干细胞疗法促进神经元再生。（A）纳米药物通过诱导外源性干细胞的特异性分化促进神经元再生。（B-E）纳米药物通过外源性光刺激促进神经元干细胞的神经元向分化。（F-J）纳米药物促进外源性神经元干细胞的神经元向分化，并同时清除致病因素，保护再生组织。（K-N）纳米药物促进神经血管单元修复，恢复病理微环境的稳态。

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https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/brx2.27

Cheng G, Xie A, Yan Z, Zhu X, Song Y, Chen T*. Nanomedicines for Alzheimer's disease: therapies based on pathological mechanisms. Brain-X. 2023;1:e27. https://doi.org/10.1002/brx2.27