浙江大学许志宏/王福俤/徐鹏飞发现具有多重m6A调节功能的YTHDF2是细胞凋亡和细胞铁死亡的“分流器”！

表观修饰的调控是机体与环境危害因子互作的主要应答机制之一。机体在生存环境变化刺激下能够通过改变组蛋白和DNA修饰等表观因子改变基因表达水平以应答当前的环境刺激。RNA N6-甲基腺嘌呤（m6A）修饰是真核细胞mRNA上最丰富的修饰，和组蛋白/DNA修饰类似，也能迅速应答环境刺激，并在机体与环境危害因子的互作调控上扮演关键角色，继而影响关键基因的表达和细胞稳态，因此“m6A-环境压力应答”成为一重要的研究方向。

双酚A（bisphenol A，BPA）被广泛应用于各类塑化制品中，近年来众多研究发现双酚A对生态环境及机体健康有不利的影响（卵子染色体异常、癌症和糖尿病等），因而被许多国家禁止用于制作母婴用品例如婴儿奶瓶、儿童水杯等。因此，多种双酚A类似物（bisphenol analogues，BPs）作为双酚A的替代物普遍应用在母婴用品中，然而，目前对这些替代物是否具有潜在的发育毒性尤其是对早期发育过程的健康危害知之甚少。

近日，浙江大学许志宏课题组联合王福俤教授及徐鹏飞研究员团队在National Science Review 杂志发表了研究论文，提出了“RNA m6A/YTHDF2介导组织特异性细胞死亡”这一全新观点。该研究发现一种常用的双酚A替代物——双酚芴（fluorene-9-bisphenol，BHPF），高频存在于孕妇人群血样中（14%），并能在动物模型中导致多重发育缺陷。机制上，双酚芴的应答分子YTHDF2能通过其多重的m6A调节功能，在不同组织器官中调控两种完全独立的细胞死亡通路，以造成组织特异性损伤。伴随此新机制的阐明，我们也提出了应对双酚芴损伤的潜在临床处置方法。该研究除了具有发现了全新m6A对细胞死亡调控模式的分子理论意义，鉴于双酚芴的广泛使用，且已经能在地表水以及人群检体中被测得，对环境、人类以及动物的健康都具有重大意义。

首先，研究人员全面检测了8种常见的双酚A替代物在100例孕妇人群血清中的浓度水平。结果显示, 包括双酚芴在内的4种双酚A替代物能够被检测出,其中有且仅有高检出率的双酚芴（14%）能够诱导斑马鱼模型心脏早期（48 hpf）发育毒性，并在斑马鱼长期暴露模型以及孕小鼠暴露模型中验证了孕妇血液测得的BHPF浓度即可造成斑马鱼及小鼠的心衰表型。除心脏缺陷表型外，研究人员也发现双酚芴能够诱导斑马鱼尾部静脉丛（caudal vein plexus, CVP）发育缺陷。据此，研究人员针对这两部分表型进行深入的机制研究。

接下来，研究人员通过蛋白质组学，代谢组学，基因回补拯救等实验技术阐明双酚芴能够下调m6A关键读取蛋白YTHDF2，而YTHDF2能促进m6A gch1 mRNA翻译（GCH1是抑制铁死亡的关键基因）。双酚芴下调YTHDF2导致GCH1及其抗氧化产物BH4的水平下降，进而诱导心肌细胞铁死亡最终引起心力衰竭（图二）。

更重要的是，上述YTHDF2-GCH4-BH4心肌细胞铁死亡轴在心肌细胞YTHDF2条件性敲除小鼠模型的实验中得到了进一步验证（图三）。

最后，研究人员通过铁死亡及凋亡特异性抑制剂的使用、检测铁死亡及凋亡基因的不同时空表达状态、组织特异性拯救实验、TUNEL染色等，明确了下调YTHDF2在心脏及尾静脉造成的损伤来自两种完全独立的细胞死亡，并总结YTHDF2的多重的m6A调节功能（调控gch1 mRNA翻译以及调控sting1mRNA稳定性）和YTHDF2与铁死亡/凋亡靶基因的时空共表达谱协同构成了YTHDF2作为组织特异性凋亡和铁死亡“命运分流器”的分子机制。