脑科学研究 | Dev Cell ：中国科学院焦建伟团队揭示溶酶体动力学调控哺乳动物大脑发育！

哺乳动物新皮层的形成遵循一个典型的模式，其中神经干细胞的自我更新和分化与不同的细胞器动力学相协调。然而，溶酶体在大脑发育中的作用一直被忽视。

2023年12月15日，中国科学院动物研究所焦建伟团队（邹文政及吕妤卿为该论文的共同第一作者）在Developmental Cell 在线发表题为“Lysosomal dynamics regulate mammalian cortical neurogenesis”的研究论文（该文章被选为封面文章），该研究展示了高度动态的溶酶体数量，类型和定位在发育中的大脑。该研究观察到放射状胶质细胞(RGC)分裂过程中的内溶酶体遗传不对称，中间祖细胞(IPs)和新生神经元内的内溶酶体增加。溶酶体功能的破坏缩短了细胞周期的S期，促进了RGC分化。

在机制上，通过差异溶酶体活性调节调控核糖体稳态和细胞周期进程的转录后调控。在人类前脑类器官中，溶酶体动力学是保守的；具体来说，在外室下区RGCs (oRGs)有丝分裂期间，溶酶体由后代遗传，没有基突。总之，该研究确定了溶酶体动力学在调节小鼠和人类大脑发育中的关键作用。

另外，2023年12月14日，中国科学院动物研究所焦建伟团队在Developmental Cell在线发表题为“BACH1 changes microglial metabolism and affects astrogenesis during mouse brain development”的研究论文，该研究发现BACH1能够改变小胶质细胞代谢，影响小鼠脑发育过程中的星形胶质发生。转录因子BTB和CNC同源物1 (Bach1)通过抑制糖酵解过程中的两个关键酶HK2和GAPDH来减少乳酸的产生。小胶质细胞的代谢扰动减少了Lrrc15启动子上乳酸依赖性组蛋白修饰的富集。小胶质细胞衍生的LRRC15与CD248相互作用，参与JAK/STAT通路并影响星形胶质发生。此外，Bach1cKO-Cx3小鼠表现出异常的神经元分化和焦虑样行为。总之，这项工作表明，在早期大脑发育过程中，小胶质细胞代谢稳态的维持与星形胶质发生密切相关，为星形胶质发生和相关疾病提供了见解。

2023年12月12日，中国科学院动物研究所焦建伟研究组、广州国家实验室董骥研究组、北京大学杜鹏研究组和北京大学靳蕾研究组合作共同通讯在Cell 在线发表题为“Spatiotemporal transcriptome atlas reveals the regional specification of the developing human brain”的研究论文，该研究通过结合空间转录组学(scStereo-seq)和scRNA-seq，建立了6-23孕周(GWs)人类大脑多个区域的时空发育图谱。研究发现，在GW8左右，径向胶质细胞(RG)表现出区域异质性和特定的空间分布。有趣的是，RG亚型的区域异质性有助于随后的神经元特化。具体来说，两种间脑特异性亚型产生谷氨酸能和GABA能神经元，而腹侧中脑的亚型与多巴胺能神经元相关。新皮质和间脑具有相似的GABA能神经元亚型。此外，作者发现少突胶质前体细胞和GABA能神经元之间的细胞间相互作用影响并促进了神经元的发育，并伴有区域特异性。总之，这项研究为发展中的人类大脑的区域特化供了全面的见解。

哺乳动物新皮层的发育是一个高度有序的多步骤过程，与不同的细胞器动力学有关。径向胶质细胞(radial glial cell, RGC)是主要的神经祖细胞，可以通过对称分裂扩大干细胞库，也可以通过不对称分裂产生自我更新的干细胞和分化的中间祖细胞(intermediate progenitor cell, IP)。

该文章被选为Developmental Cell 封面文章在RGC的细胞周期中，细胞核表现出相互运动的核振荡，这使得分裂的RGC始终位于新皮层脑室区的顶端表面在不对称分裂的RGC中，而内质网膜在无相RGCs中产生侧向扩散屏障。RGCs分裂后，线粒体的融合和裂变与子细胞的命运有关。这些观察结果表明，细胞器动力学在调节神经祖细胞的行为和新皮层的形成中起着重要作用。然而，溶酶体在大脑发育中的作用仍然难以捉摸。

机理模式图（图源自Developmental Cell ）

溶酶体作为细胞废物的降解终端，长期以来一直被忽视，很少受到关注。该研究在体内研究了胚胎皮质神经发生过程中溶酶体的细胞器动力学，揭示了RGCs中溶酶体的不对称遗传以及RGCs和IPs之间溶酶体的不同类型。进一步发现，溶酶体活性对于RGCs的自我更新和神经元的分化至关重要。在机制上，该研究揭示了基于溶酶体不对称遗传的真核翻译起始因子4E (eIF4E)依赖性和非依赖性翻译机制对转录本的选择性翻译。最后，利用人类胚胎干细胞衍生的前脑类器官扩展到人脑胚胎皮层神经发生，并发现了外室下区(oSVZ) RGCs (oRGs)中溶酶体的保守不对称遗传。总之，该研究表明，以前未被重视的溶酶体显示出调节胚胎皮层神经发生的微妙动态。

文章来源：iNature