铁死亡 | Adv Sci ：中南大学陶永光/肖德胜/刘双发现铁死亡和细胞焦亡相互作用新机制！

2024年1月4日，中南大学陶永光、肖德胜及刘双共同通讯（王海燕为第一作者）在Advanced Science在线发表题为“BRCC36 Deubiquitinates HMGCR to Regulate the Interplay Between Ferroptosis and Pyroptosis”的研究论文，该研究揭示了铁死亡和焦亡之间的相互拮抗关系，其中3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶（HMGCR）在两者的相互作用中起关键作用。研究发现，HMGCR在铁死亡过程中主要定位于线粒体，但在被焦亡诱导剂处理后转移到内质网。研究表明，BRCC36（含BRCA1/BRCA2的复合亚基36）依赖于去泛素化酶（DUB）活性的方式对HMGCR进行去泛素化，抑制铁死亡并促进细胞焦亡。

BRCC36作为肝细胞癌（HCC）的致癌基因，促进癌细胞增殖、迁移、侵袭和肿瘤生长。Thiolutin是BRCC36的抑制剂，可有效抑制BRCC36与HMGCR之间的相互作用，从而抑制HCC生长。因此，靶向BRCC36是HCC治疗的一种有效策略。综上所述，该发现为进一步表征肿瘤异质性提供了新的理论证据，并为HCC的诊断和治疗提供了新的分子靶点。

细胞死亡对调节多种生理过程和维持机体稳态具有重要意义。近期研究表明，不同形式的程序性细胞死亡（PCD）之间存在串扰。铁死亡是由细胞膜中氧化磷脂大量积累引发的铁依赖性细胞死亡，在细胞形态、生化特征和遗传调控方面与其他类型的PCD不同。各种研究表明，铁死亡与经元变性、各种类型的癌症（如肝癌、肺癌、结肠癌和胰腺癌）等生理和病理过程有关。多种癌症类型中，激活全身性Xc转运蛋白、谷胱甘肽（GSH）代谢增加、谷胱甘肽过氧化物酶（GPX4）活性增强以及抑制脂质过氧化和铁代谢能够抑制铁死亡。

脂质过氧化物的积累是铁死亡的关键标志，而GPX4是促进GSH转化为氧化谷胱甘肽（GSSG）的基本调节分子，继而消除损伤细胞的脂质过氧化物。HMGCR是甲羟戊酸产生的限速酶，通过增强GPX4和辅酶Q10（CoQ10)的合成来抑制铁死亡。GSH-GPX4、GCH1（GTP依赖性环水解酶1）-BH4（四氢生物蝶呤）、NADPH-FSP1（铁死亡抑制蛋白1）-辅酶Q10和 DHODH（二氢乳清酸脱氢酶）-辅酶Q10通路是调节细胞对铁死亡敏感性的主要抗氧化系统。当GPX4、FSP1、GCH1和其他抗氧化系统受到抑制时，细胞发生铁死亡。最新研究表明，铁死亡与各种形式的程序性细胞死亡之间存在串扰。如铁蛋白自噬、脂肪自噬、自噬、线粒体自噬和伴侣介导的自噬等特异性自噬方式，均能够通过增加游离铁或脂质积累水平来促进铁死亡。

该团队已有研究报道，核长链非编码RNA LINC00618依赖于细胞凋亡促进铁死亡。此外，铁死亡诱导剂青蒿琥酯诱导内质网（ER）应激反应，在介导铁死亡和细胞凋亡之间的串扰中起重要作用。坏死性凋亡和铁死亡之间存在显着的相互作用，其中坏死性凋亡的激活有助于诱导缺血性卒中铁死亡。

BRCC36去泛素化HMGCR以调节铁死亡和焦亡之间的相互作用（摘自Advanced Science ）

细胞焦亡是由 gasdermin 家族蛋白驱动的一种程序性细胞死亡裂解形式，可导致细胞质肿胀和炎症介质（如IL-1β和IL-18）的释放。除DFNB59外，gasdermins（GSDMA-GSDME）是细胞焦亡的主要作用因子。gasdermins的蛋白水解裂解释放N端片段，在膜中形成大的寡聚孔，进一步破坏细胞膜的完整性，最终导致细胞死亡。当细胞受到外部刺激（包括细菌、病毒、毒素）并在胞质溶胶中产生活性N末端片段（GSDMD-N）时，GSDMD可被炎性半胱天冬酶裂解。GSDMD-N识别并插入细胞膜，有助于孔形成和焦亡细胞死亡。

研究表明，颗粒酶还可以通过直接裂解gasdermins来诱导细胞焦亡。细胞焦亡不仅与病毒性疾病有关，对癌症和中枢神经系统疾病也有重大影响。细胞焦亡在癌症中的作用是多方面的：一方面，细胞焦亡有可能阻碍肿瘤的发展；另一方面，细胞焦亡可以刺激建立有利于癌症发展的微环境，促进肿瘤生长。先前的研究表明，脂质过氧化的主要产物4-HNE（4-羟基壬烯醛）可抑制巨噬细胞中NLRP3（NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3）炎症小体活化和焦亡。铁诱导的活性氧（ROS）可以氧化线粒体外膜蛋白Tom20，从而促进Bax向线粒体的募集并刺激caspase-3/GSDME介导的细胞焦亡。总之，铁死亡和焦亡之间存在潜在联系，但尚不清楚其相互作用机制。由BRCC3基因编码的去泛素化酶BRCC36是JAMM家族的成员，其能够特异性地去除与靶蛋白相连的K63多泛素链（K63-UB），但BRCC36是否具有DNA损伤修复和免疫反应之外的其他功能仍有待探索。该研究探讨了铁死亡和焦亡之间的关系，发现二者之间存在拮抗作用。

值得注意的是，作者发现HMGCR在铁死亡和焦亡之间的相互作用中起着至关重要的作用。BRCC36 依赖于DUB活性对HMGCR进行去泛素化，并在促进细胞焦亡的同时抑制铁死亡。此外，BRCC36抑制剂thiolutin可以延缓HCC的进展，表明BRCC36可以作为HCC的治疗靶点。综上所述，该研究为进一步表征肿瘤异质性提供了新的理论证据，并为HCC的诊断和治疗提供了新的分子靶点。