STTT：北京大学詹启敏团队揭示食管鳞癌治疗新策略！

因此，FAK抑制剂增加了CAFs中细胞内Ca2+浓度，促进AKT2/CCTα复合物的形成，导致CCTα Ser315/319/323位点的磷酸化，最终促进间质PC的产生。这种激活可以刺激瘤内Janus kinase 2 (JAK2)/Signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3)通路，触发对FAK抑制的抗性。临床样本分析表明基质pAKT2 Ser128和pCCTα Ser315/319/323与肿瘤恶性和患者生存率降低有关。非靶向脂质组学和进一步的验证队列定量显示血浆PCs能够区分ESCC患者的恶性程度。综上所述，抑制基质源性PCs及其相关通路可能是治疗肿瘤的一种可行的治疗策略。

食管鳞状细胞癌(ESCC)患者的预后很差，5年生存率不到15%。多种危险因素，如烟酒成瘾、遗传缺陷以及其他一些有害的环境因素都可能诱发ESCC的形成和发展。重要的是，低存活率是由于缺乏细胞毒性、靶向性和免疫治疗的治疗效果。对ESCC进行多组学综合分析将获得精确的分子分类，探索新的诊断标志物和治疗靶点，从而提高ESCC的治疗效果。相应地，探索信号成瘾、易损或其他一些重要的肿瘤相关通路，并评估其靶向性和可药物性，可以为ESCC的精确治疗提供研究范式。治疗耐药的关键机制是肿瘤微环境(TME)周围的ESCC细胞，特别是其主要成分-癌症相关成纤维细胞(CAFs)。CAFs在实体肿瘤的TME中发挥核心作用，诱导肿瘤的各种恶性表型，包括持续生长、侵袭转移、血管生成、上皮-间充质转化(epithelial-mesenchymal transition, EMT)和肿瘤干细胞的形成。

具体来说，ESCC与其周围CAFs之间的串扰通过细胞间接触、细胞因子释放和外泌体传播对肿瘤细胞的生物学行为产生重要影响。然而，CAFs衍生的代谢物，作为重要的信号介质，对肿瘤细胞的生物学作用有影响。代谢物及其相关中间体的改变有效地重新连接肿瘤细胞和TME的细胞成分，以促进脂质、蛋白质、葡萄糖和其他重要代谢相关途径的输出。此外，肿瘤细胞及其周围TME中关键代谢酶的表达改变或基因突变可显著提高肿瘤细胞和TME中代谢物的浓度，从而重塑TME，重编程肿瘤细胞，支持肿瘤恶性发展，诱导化疗耐药。肿瘤细胞如何利用代谢营养物质及其影响的信号通路是重点研究的领域。

机理模式图。图自：Signal Transduction and Targeted Therapy

来源：iNature