CNS快讯 丨田春艳/王建/高海东合作发现ZNF8与Smad3协调，通过在乳腺癌中募集SMYD3促进肺转移! !

乳腺癌患者死亡大多归因于转移，而肺转移的预后尤其不良，因此寻找潜在的干预靶点至关重要。转化生长因子β（TGF-β）通路在乳腺癌转移中起着至关重要的作用，其中Smad3是关键的介质，通过与不同的辅因子结合发挥特定功能。但参与肺转移的Smad3辅因子尚未发现。

2024年9月3日，医学蛋白质组学国家重点实验室田春艳、王建、山东大学高海东共同通讯在Advanced Science 在线发表题为“ZNF8 Orchestrates with Smad3 to Promote Lung Metastasis by Recruiting SMYD3 in Breast Cancer”的研究论文，该研究首次建立了乳腺癌细胞中Smad3的相互作用组，并确定了ZNF8是一种新的Smad3辅因子。

此外，结果还揭示了ZNF8与乳腺癌肺转移预后密切相关，并通过参与多个过程特异性地促进TGF-β通路介导的乳腺癌肺转移。机制上，ZNF8与Smad3结合后，通过募集SMYD3来增强H3K4me3修饰并促进肺转移特征基因的表达。BCI121抑制SMYD3可有效阻止ZNF8介导的肺转移。总之，该研究确定了一种促进乳腺癌肺转移的TGF-β/Smad3新型辅助因子，并为乳腺癌肺转移的早期管理引入了潜在的治疗策略。

乳腺癌是全球女性最常见的癌症类型，也是导致癌症死亡的主要原因，而癌症死亡大多是由远处转移导致的。乳腺癌最易转移的器官是肺、骨、脑和肝。然而，在转移性乳腺癌患者中，肺转移的预后尤其差，死亡率高达60-70%。而且肺转移在早期很难发现，通常在乳腺癌初次诊断后的五年内发生。因此，早期诊断肺转移对于乳腺癌患者的有效治疗至关重要。研究表明，乳腺癌肺转移的发生可能与上皮间质转化（EMT）、乳腺癌干细胞、肿瘤微环境、肿瘤细胞信号通路异常激活等有关。转化生长因子-β（TGF-β）信号通路与乳腺癌的进展密切相关，在乳腺癌早期，TGF-β通过抑制细胞周期进程、促进癌细胞凋亡，从而发挥抑癌作用；而在肿瘤进展过程中，TGF-β通过促进EMT、侵袭和细胞外基质重塑，调节肿瘤微环境，抑制免疫细胞功能等多种机制促进癌细胞转移。多项研究揭示了TGF-β通路在乳腺癌肺转移中的关键作用，Massague等报道TGF-β通路可能通过诱导ANGPTL4增加肺毛细血管的通透性，促进乳腺癌细胞跨内皮通道。刘等人报道SIRT7通过去乙酰化和促进Smad4降解来调节TGF-β信号传导并抑制乳腺癌转移。然而，TGF-β通路在乳腺癌肺转移中的具体机制仍未完全了解，并且仍然缺乏针对TGF-β通路以抑制乳腺癌患者肺转移的有效治疗方法。

ZNF8 是乳腺癌细胞中一种新的 Smad3 相互作用蛋白，与乳腺癌患者的预后有关。图自：Advanced Science