铁死亡 | 北京大学王崑等团队研究揭示LncRNA-HMG通过抑制p53介导的铁死亡刺激结直肠癌细胞产生化疗耐药! !

化疗时，过多的活性氧(ROS)常导致癌细胞产生大量的脂质过氧化物，诱发细胞死亡，即铁死亡。ROS的消除是肿瘤细胞摆脱铁死亡并获得耐药性的关键。然而，长链非编码RNA (lncRNAs)在ROS代谢和肿瘤耐药中的确切功能尚不清楚。

2024年9月18日，北京大学王崑及刘小锋共同通讯在Redox Biology在线发表题为“LncRNA-HMG incites colorectal cancer cells to chemoresistance via repressing p53-mediated ferroptosis”的研究论文，该研究表明LncRNA-HMG促进结直肠癌化疗耐药，可能是结直肠癌的预后或治疗靶点。

研究通过高通量筛选发现lncRNA-HMG是结直肠癌(CRC)中与化疗耐药相关的lncRNA。LncRNA-HMG异常高表达预示结直肠癌患者预后较差。同时，研究发现LncRNA-HMG在化疗时保护CRC细胞免于铁死亡，从而增强CRC细胞的耐药性。LncRNA-HMG结合p53并促进MDM2介导的p53降解。p53的降低诱导SLC7A11和VKORC1L1的上调，从而增加还原剂的供应，消除过多的ROS。因此，结直肠癌细胞逃避铁下垂并获得化疗耐药性。重要的是，在患者来源的异种移植(PDX)模型中，反义寡核苷酸(ASO)抑制LncRNA-HMG显著使CRC细胞对化疗敏感。LncRNA-HMG也是β-catenin/TCF的转录靶点，激活的Wnt信号触发LncRNA-HMG的显著上调。

图形摘要。图自：Redox Biology

长链非编码RNA (lncRNAs)是指长度超过200个核苷酸的非编码RNA转录本。近年来，大量研究报道lncRNAs与肿瘤发生、肿瘤进展密切相关，如癌细胞生长、转移、耐药等。靶向lncRNAs显示出开发癌症治疗新策略的潜力，例如通过小干扰RNA (siRNA)、反义寡核苷酸(ASOs)或CRISPR/Cas9系统抑制lncRNAs。据报道，一些lncRNA参与调节肿瘤代谢。然而，在结直肠癌化疗中，lncRNAs在调节p53介导的代谢适应以平衡ROS水平中的作用尚不清楚。

研究发现LncRNA-HMG加重了结直肠癌的化疗耐药。机制上，LncRNA-HMG由Wnt/β-catenin信号诱导，破坏p53介导的转录抑制，消除ROS和脂质过氧化物，从而抑制铁死亡。这些发现揭示了LncRNA-HMG在结直肠癌化疗耐药中的关键作用，并暗示其作为结直肠癌治疗靶点的潜在价值。

来源：iNature