肌苷致急性高尿酸血症大鼠模型

一、研究背景

高尿酸血症是由各种因素引起的尿酸产生过多、或肾脏排出尿酸减少、或两者兼有，致使血液中尿酸盐超过正常水平（6 毫克/100 毫升）的病理状态。高尿酸血症是痛风最重要的生化基础，并且与心血管疾病、免疫系统紊乱等密切相关，严重危害人类健康。目前临床上用于治疗高尿酸血症的药物以抑制尿酸生成和促进尿酸排泄为主。随着分子生物技术的快速发展和人们对高尿酸血症发病机制和遗传学认识的日益加深，新的治疗靶点不断被发现，新型治疗药物也相继问世。寻找更加合理、科学的药效学评价动物模型迫在眉睫。

以美国Biocryst公司研发的新型降血尿酸药物Ulodesine为例，其降尿酸机制主要通过抑制嘌呤核甘磷酸酶（PNP）活性，进而减少次黄嘌呤及黄嘌呤在体内的积累，以达到降低血尿酸的目的。随着该药二期临床终点的到达，PNP靶点得到了广泛关注。现有的抑制尿酸生成的市售药物均以黄嘌呤氧化酶（XO）为治疗靶点，而从尿酸生成途径来看，肌苷经PNP酶与XO酶的顺序水解作用与氧化作用形成尿酸。因此PNP酶位于XO酶的上游，通过补充嘌呤类药物（食物）建立的高血尿酸症动物模型并不适用于评价PNP酶抑制剂的降尿酸效果。经文献检索，有人曾对长期服用肌苷即次黄嘌呤核苷导致无症状高尿酸血症的临床事件进行了报道，但尚未有文献资料提及可用肌苷作为升高血尿酸的诱导剂来建立高尿酸血症的动物模型用于降尿酸药效评估。

二、制备方法

1.  诱导剂准备

肌苷溶于生理盐水。

2.  实验动物

SPF级 Wistar 大鼠，240-260g。

3.  给药

造模组和生理盐水对照组。造模组腹腔给与不同剂量的肌苷溶液造模。剂量组的肌苷剂量分别为：50mg/kg、100mg/kg、150mg/kg、200mg/kg、300mg/kg、400mg/kg。

4.  模型分析指标

（1）  尿酸水平检测

给药后0.5h、 1h、2h、4h、8h 空腹割尾采血 0.4ml于 1.5ml EP 管中，置于4℃ 冰箱放置1h，4℃ 、13 000r/min 离心15min，取血清，磷钨酸法测定尿酸值。

三、评价与验证

1.  血清尿酸水平变化

实验组血清尿酸值升高

四、鉴定和评价的其他材料

1.一种急性高尿酸大鼠模型的构建方法，申请受理号 20171095173.3唐东红

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