遗传多样性小鼠模型

一、研究背景

遗传多样性小鼠(Genetic Diversity Mice, GD mice)，是由遗传背景清晰、遗传信息丰富的8个亲本近交系相互杂交，再进行全同胞兄妹交配20代以上，获得的大型重组近交小鼠群体。每个GD小鼠品系同时拥有8个亲本品系的遗传信息，是能够体现人群遗传多样性和个体差异性的新模型。

1) 遗传背景清晰：用于建立GD小鼠的8个原始亲本和已经建成的GD小鼠各品系均已完成全基因组重测序，拥有丰富、完整的遗传信息数据提供支持与应用。

2) 遗传多样性：亲本品系包括5种实验室常用近交系和3种野生近交系。8个亲本具有相对较远的的亲缘关系，覆盖了全部小鼠基因组90%的遗传变异，保证了子代GD小鼠遗传位点的多样性和分散性。

3) 表型的多样性：GD小鼠同时拥有基因多态性和分离多态性，遗传信息的多样性进而驱动了GD小鼠表型的多样性。不同品系遗传多样性小鼠在生长、发育、寿命、疾病的发生和发展方面表现出显著品系间的差异性，可以很好的模拟人群的遗传多样性和个体差异性。

二、制备方法

8个亲本品系通过连续3代协同重组杂交，获得具有40,000种可能的第三代杂交小鼠，第三代杂交小鼠再进行20代以上的全同胞兄妹交配，最终繁育形成彼此独立的、不同的GD小鼠品系。每个品系随机获得8个亲本小鼠的遗传变异。在GD小鼠模型建立过程中，任何一个遗传位点上的各亲本品系的等位基因频率理值为 0.125（1/8）。这是基于常染色体位点上的运算，而非线粒体基因组和性染色体。因此，在重组近交系的建立过程中，还应注重性染色体（X/Y）和常染色体上重组的平衡。

三、评价与验证

1) 遗传信息的多样性：用于GD小鼠建立的8个亲本包括实验室常用的近交系小鼠A/J、C57BL/6J 和 129S1/SvImJ、2种可用于糖尿病与肥胖症研究的品系包括来自日本的NOD/LtJ和来自新西兰的NZO/iLtJ；3种来自小家鼠种(Mus musculus)不同亚种的野生近交系，分别为自捷克的PWK/PhJ (Mus musculus musculus)、美国的 WSB/EiJ (Mus musculus domesticus)、以及泰国的CAST/EiJ (Mus musculus castaneus)。这8个亲本小鼠的遗传信息可以覆盖小鼠全基因组的90%，品系间总共存在36M的单核苷酸多态性（SNPs），确保子代重组近交系群体遗传多样性的最大化。全基因组测序结果显示，通过重组建立的GD小鼠，每个品系平均拥有7,438,457个SNPs，1,759,945个Indels。

        2) 表型多样性：GD小鼠将8个亲本品系中存在的遗传变异进行充分重组，为群体引入了丰富的表型。① 生殖和生长发育：不同品系GD小鼠在产仔量、产仔胎鼠、性别比方面具有较大差异，仔鼠的生长发育速度也具有显著差异，具体包括小鼠长牙、长毛、睁眼、竖耳等。同时，某些品系高发阴道闭锁、精子活力低等疾病。② 生理代谢：不同品系小鼠以相同饮食饲养时，其生理代谢指标，包括体重、血糖、血脂等具有显著的差异，某些品系易发糖尿病、肥胖症等疾病。③ 病原体感染：不同品系小鼠感染相同病原体后，小鼠表现出不同易感性和病理过程。④ 非传染性疾病：不同品系小鼠对肿瘤、神经退行性疾病表现出不同易感性，某些品系易发淋巴癌、甲状腺癌、胃癌，及阿尔兹海默症等。

四、讨论和结论

GD小鼠是由8个近交系小鼠，通过3代协同重组杂交，再经20代近交传代，获得的重组近交系。相比8个原始亲本，GD小鼠拥有丰富的遗传型和表型，可用于多基因连锁分析和新的疾病模型鉴定。

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