泌尿系统疾病——肾纤维化模型

         肾纤维化是几乎所有慢性肾脏病（CKD）进展至终末期肾病的共同最终通路。它是一个以细胞外基质（ECM）过度沉积、组织结构破坏和功能丧失为特征的病理过程。为了研究这一过程，研究人员开发了多种体内和体外模型。

一、 为什么要建立肾纤维化模型？

1. 机制研究：深入探究纤维化发生发展的分子和细胞机制（如TGF-β/Smad信号通路、EMT、炎症反应等）。

2. 药物筛选与评价：在临床前阶段测试和评估潜在抗纤维化药物的疗效和安全性。

3. 靶点发现：识别新的治疗靶点，为开发创新疗法提供基础。

二、 常用的体内动物模型

动物模型是研究肾纤维化整体生理病理反应的金标准。

1. 梗阻性模型（最常用、最经典）

●单侧输尿管梗阻（UUO）模型：

         ●优点：模型构建快速（1-2周内即可形成显著纤维化）、重复性好、病变一致性强。主要用于研究纤维化本身的机制，不受血流动力学和代谢因素复杂影响。

         ●缺点：不是人类CKD的常见病因，与临床相关性稍弱。由于是单侧，动物依靠对侧健康肾存活，不能模拟肾功能衰竭。

         ●方法：通过手术结扎小鼠或大鼠的一侧输尿管，造成肾脏尿液流出道完全梗阻。

         ●特点：

         ●主要机制：以肾小管间质纤维化（TIF）为核心，伴有强烈的炎症细胞浸润、肾小管萎缩和凋亡。

2. 缺血再灌注损伤（IRI）模型

●方法：用动脉夹夹闭肾动脉一段时间（如小鼠30分钟），然后松开夹子恢复血流。

●特点：

         ●优点：模拟了急性肾损伤（AKI）后向CKD转变的临床场景，这是导致肾纤维化的重要途径之一。具有临床相关性。

         ●缺点：技术难度稍高，纤维化程度个体差异可能比UUO模型大。

3. 药物/毒素诱导模型

●腺嘌呤模型：

         ●方法：在饲料或饮水中添加腺嘌呤。腺嘌呤代谢产物2,8-二羟基腺嘌呤在肾小管中结晶，导致肾小管损伤和间质纤维化。

         ●特点：能模拟肾小管间质纤维化和肾功能进行性下降，伴有氮质血症，更接近人类CKD的晚期表现。

●叶酸模型：

         ●方法：单次大剂量腹腔注射叶酸。叶酸在肾小管中结晶，引起急性损伤和后续的纤维化。

         ●特点：可导致显著的肾间质纤维化。

●顺铂模型：

         ●方法：多次低剂量注射抗癌药物顺铂。

         ●特点：主要引起肾小管损伤和后续纤维化，常用于研究化疗药物肾毒性和AKI-to-CKD转变。

4. 遗传/代谢性疾病模型

●糖尿病肾病模型：

         ●方法：使用链脲佐菌素（STZ）破坏小鼠胰岛β细胞诱导1型糖尿病；或使用db/db、ob/ob等基因突变小鼠模拟2型糖尿病。

         ●特点：模拟了人类糖尿病肾病的全过程，包括早期高滤过、蛋白尿，后期肾小球硬化和间质纤维化。周期较长（数月）。

●5/6肾切除（Nx）模型：

         ●方法：手术切除一侧肾脏，并切除另一侧肾脏的2/3，仅保留1/3的肾单位。

         ●特点：模拟了肾单位大量减少后，残余肾单位高滤过、高压和高灌注导致的“进行性硬化”，包括肾小球硬化和间质纤维化。是研究高血压和代偿性肥大致纤维化的经典模型。

5. 免疫介导模型

      ●狼疮肾炎模型：如MRL/lpr小鼠，会自发产生自身免疫性疾病和肾小球肾炎，最终导致纤维化。

      ●抗肾小球基底膜肾炎：注射异源抗体引发免疫攻击，导致新月体肾炎和后续纤维化。

如何选择模型？

●研究问题：若聚焦纯纤维化机制，选UUO；若研究AKI-to-CKD转变，选IRI或顺铂模型；若研究糖尿病或高血压相关肾病，选相应模型。

●物种：小鼠和大鼠最常用，基因工具鼠（如敲除、转基因）资源丰富。

●周期与成本：UUO周期短；糖尿病模型周期长、成本高。

●可重复性：UUO和IRI的可重复性较高。

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