表观遗传 | STTT：南京医科大学张业伟团队通过工程细胞外囊泡用于癌症相关成纤维细胞的靶向重编程，以增强胰腺癌的治疗

胰腺癌是致命的恶性肿瘤之一，死亡率很高，目前几乎没有治疗选择。胰腺癌中的肿瘤微环境（TME）以纤维化和癌症相关成纤维细胞（CAF）的存在为特征，对肿瘤进展和治疗耐药性均起着关键作用。工程化细胞外囊泡（EV）领域的最新进展为胰腺癌的靶向治疗提供了新的途径。

2024年6月24日，南京医科大学张业伟团队在Signal Transduction and Targeted Therapy发表题为“Engineered extracellular vesicles for targeted reprogramming of cancer-associated fibroblasts to potentiate therapy of pancreatic cancer”的研究论文，本研究旨在开发用于靶向重编程CAF和调节胰腺癌TME的工程 EV。从骨髓间充质干细胞（BMSC）获得的EV负载miR-138-5p和抗纤维化药物吡非尼酮（PFD），并用整合素α5靶向肽（称为 IEV-PFD/138）进行表面修饰，以重编程CAF并抑制其促肿瘤作用。整合素α5靶向肽修饰增强了EV的CAF靶向能力。

miR-138-5p 直接抑制 FERMT2-TGFBR1 复合物的形成，抑制 TGF-β 信号通路激活。此外，miR-138-5p通过直接靶向 FERMT2-PYCR1 复合物抑制脯氨酸介导的胶原合成。miR-138-5p和PFD在EVs中的组合协同促进了CAF重编程，抑制了CAFs的促癌作用。使用富含原位基质和患者来源的异种移植小鼠模型的临床前实验产生了有希望的结果。特别是，IEVs-PFD/138 有效地重编程了 CAF 并重塑了 TME，从而降低了肿瘤压力、增强了吉西他滨灌注、改善了肿瘤缺氧，并提高了癌细胞对化疗的敏感性。因此，本研究中制定的策略可以改善化疗结果。利用 IEV-PFD/138 作为靶向治疗剂来调节 CAF 和 TME，代表了一种很有前途的胰腺癌治疗方法。

胰腺癌是一种高度侵袭性和致命的恶性肿瘤，继续构成重大的全球健康挑战。在所有癌症类型中，它被列为癌症相关死亡率的第三大贡献者。肿瘤生长和治疗耐药性都受到癌细胞与肿瘤微环境（TME）之间错综复杂的关系的影响。在TME中，癌症相关成纤维细胞（CAF）调节胰腺癌发病机制所涉及的过程。因此，CAFs的靶向调节是提高胰腺癌治疗效果的潜在策略。最近，细胞外囊泡（EVs）在细胞间通讯中的作用及其潜在的治疗应用引起了科学界的兴趣。EV是细胞释放的膜结合细胞囊泡，可以将生物活性分子递送至受体细胞。EV可以被设计为通过外源载荷将治疗剂运送到目标位点。

据报道，骨髓间充质干细胞（BMSC）是一组具有多能性的干细胞，具有抗肿瘤作用和抗纤维化特性。BMSCs的临床前和临床效果已被广泛研究。BMSCs的先进提取技术有助于其在临床上得到广泛接受。在肿瘤发展过程中，BMSCs可以被募集到TME并分化为CAF。7BMSC 衍生的 EV（BMSC-EV）具有EV的固有优势和与 BMSC相关的特性，使其成为胰腺癌中选择性靶向 CAF 的非常有前途的治疗方法。货物成分的操纵与EV靶向能力的提高相结合，将使治疗药物特异性递送CAFs，调节其功能并抑制其肿瘤促进作用。该策略是一种独特的方法，可以破坏CAF和癌细胞之间的相互串扰，逆转纤维化TME，从而改善治疗结果。

负载miR-138-5p和吡非尼酮(PFD)并经整合素α5靶向肽(IEVs-PFD/138)表面修饰的细胞外囊泡(EV)的制备和表征及其增强的癌症相关成纤维细胞(CAF)靶向能力。图自：Signal Transduction and Targeted Therapy

来源：iNature