表观遗传 | 北京大学孔炜等揭示了一种新的表观遗传机制，将代谢中间体与血管平滑肌细胞命运的决定联系起来！!

动脉粥样硬化保护性剪应力维持内皮屏障功能，而动脉粥样硬化性剪应力增强内皮通透性。然而，通过不同的流动模式调节EC完整性的潜在机制仍有待澄清。

2024年11月8日，北京大学孔炜、Li Zhiqing共同通讯在Circulation Research（IF=16.5）杂志在线发表了题为“ANK Deficiency-Mediated Cytosolic Citrate Accumulation Promotes Aortic Aneurysm”的研究论文，该研究发现ANK缺陷介导的细胞质柠檬酸盐积累促进主动脉瘤。

人和小鼠动脉瘤组织中柠檬酸盐异常升高，这与vsmc中柠檬酸盐膜转运蛋白ANK的下调有关。在AngII-和CaPO4诱导的AA模型中，VSMCs中敲除Ank促进了AA的形成，而其过表达抑制了动脉瘤的发展。机制上，VSMCs中ANK缺乏导致柠檬酸盐异常胞浆积累，并被裂解成乙酰辅酶A，从而增强H3K23、H3K27和H4K5的组蛋白乙酰化。靶标切割和标记分析进一步发现，ANK缺陷诱导的组蛋白乙酰化激活了VSMC中炎症基因的转录，从而促进了动脉瘤疾病期间柠檬酸盐相关的促炎性VSMC表型。因此，抑制柠檬酸对乙酰辅酶A的裂解可下调VSMCs中炎症基因的表达，并限制ANK缺乏加剧的AA形成。

主动脉动脉瘤（AA）是一种危及生命的心血管疾病，其特征是胸主动脉永久性扩张，破裂后死亡率极高。尽管TAA和AAA在危险因素、遗传多态性和组织学特征上有所不同，但它们的病理特征都是血管细胞外基质重塑和血管平滑肌细胞（VSMCs）的表型转变。作为一组高度表型可塑性的细胞，VSMCs通过失去收缩特征和随后的表型转换在AA形成中至关重要。值得注意的是，促炎性VSMC表型具有表达炎症因子的特征，已被人类和动物研究人员确定为TAA和AAA的关键病因，在AA中诱导血管炎症并导致主动脉细胞外基质破坏。虽然已确定收缩表型的丧失受血清反应因子与CARG元素结合的调节，但去分化的VSMCs如何成为促炎表型仍然是一个谜。柠檬酸盐是三羧酸（TCA）循环的关键底物，是介导多种代谢途径的信号分子和基因表达效应物在哺乳动物细胞状态下，柠檬酸在线粒体中通过柠檬酸合成酶合成后，在TCA循环中被ACO（aconitase）催化或通过线粒体柠檬酸载体（SLC25A1）输出到细胞质中，然后经过ATP柠檬酸裂解酶（ACLY）诱导裂解成乙酰辅酶A（acetyl-CoA）来调节染色质动力学。此外，胞外柠檬酸盐可以通过质膜转运蛋白（包括SLC13A2、SLC13A3和SLC13A5）进入某些类型的细胞，而ANK（进行性强直蛋白）则介导胞内柠檬酸盐的出口。然而，在很大程度上仍不清楚是哪种转运体或酶导致了血管系统中柠檬酸盐的稳态。

分子机理示意图（图源自Circulation Research）

来源：iNature