ADPKD潜在治疗方法？Apelin提供新思路

    常染色体显性遗传多囊肾病（ADPKD）是一种遗传性肾脏病，其主要特征为两侧肾脏逐渐增大，最终会导致肾功能降低。目前常规的治疗方式为生活方式改变、血管加压素II受体拮抗剂等药物治疗，但这些方法并不能有效控制ADPKD的进展。据研究显示，70%的ADPKD患者在相对年轻的时候（平均58岁）会出现肾功能衰竭，因此迫切需要寻找新型药物来治疗ADPKD。

       2023年3月21日，NDT杂志上刊登了来自多国科学家团队的研究结果。该研究首次证实，在ADPKD患者中，Apelin的活性变化与多囊肾患者的肾功能下降密切相关，这可能成为治疗ADPKD的新靶点。

    研究设计

    这是一项ADPKD与健康人群的对照研究，旨在评估ADPKD患者与健康人群之间的差异。值得注意的是，该研究入组的ADPKD患者为PKD1基因变异型，而非PKD2基因变异型。研究的主要干预方案为进水管理，比如12h内禁水，12h后饮水。主要研究终点为血浆、尿液的实验室检查结果，如渗透压、Copeptin和Apelin的变化。

    研究结果

    该研究共计入组20例参与者，其中10例为健康人群对照组，10例为ADPKD患者。他们的基线信息如表1所示。

表1 基线信息

备注：eGFR为估算的肾小球滤过率

      在主要终点方面，对照组与ADPKD组的血浆和尿液渗透压的变化无显著差异（图1 A和B）。然而，血浆Copeptin和Apelin的变化却有显著差异。与对照组相比，ADPKD患者的Copeptin水平更高，且饮水后，Copeptin水平显著降低（图1 C）；ADPKD组患者的Apelin显著高于对照组，且饮水后Apelin水平显著升高，而对照组则无此规律（图1 D）。在校正基线信息后，ADPKD组患者的Copeptin（差异1.827；P = 0.0001）和Apelin（142.1；P =0.0233）显著高于对照组（图1 E、F）。值得注意的是，线性回归分析表明，血浆Copeptin水平与渗透压正相关（图1 G），而血浆Apelin与血浆渗透压负相关（图1 H）。

图1 研究结果

备注：蓝色为健康对照组；红色为ADPKD组

      研究人员通过上述研究结果发现，在PKD1型ADPKD患者中，饮水和肾功能的变化与Apelin活性的改变密切相关。这是首次在临床实践中证实，ADPKD患者与健康人群之间在Apelin水平方面存在差异。

讨论

      Apelin是血管紧张素域1型受体相关蛋白（APJ）的内源性配体，具有血管活性作用，可使动静脉血管舒张或收缩。此外Apelin和APJ 在内皮细胞中的表达可促进胚胎血管形成。临床前和部分临床研究显示，Apelin和肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RRAS）存在互惠关系，并可影响多种器官的功能。例如，在Apelin与受体结合后，可以增加肾脏的血流灌注、促进利尿、降低炎症及纤维化等（图2）²。

图2 Apelin与受体结合后的生理作用

      血管加压素在多囊肾病中发挥关键作用。托伐普坦是通过抑制血管加压素受体的活性从而缓解疾病进程。既往研究证实在ADPKD患者的血浆中，copeptin（血管加压素的前体）浓度升高，同时Apelin浓度降低²。

    本研究则表明，在肾功能完好的ADPKD患者中，患者饮水行为与Copeptin和Apelin的浓度改变密切相关，并与健康人群有显著差异。此外，患者尿液的渗透压和Copeptin与Apelin也密切相关。从而从多角度分析Apelin与ADPKD患者的肾功能和液体潴留相关¹。

    事实上，Apelin不仅有益于ADPKD患者，也可以保护急性肾损伤（AKI）患者的肾功能，并缓解肾纤维化。AKI动物模型显示，Apelin在AKI早期会上调，但随着损伤进展而下降。然而，当小鼠接受每天2次，持续3天的Apelin-13处理后，可有效防止AKI的发生。此外，小鼠研究显示，敲除Apelin与RAS表达下降相关，或能够降低肾脏纤维化²。

    基于一系列基础研究，目前针对Apelin系统也已经开发出了多种药物，如环状Apelin肽的模拟物MM07，靶向G蛋白信号传导的小分子药物CMF-019，以及Apelin受体的小分子激动剂AMG-986和AMG-8123。上述药物都是Apelin的激动剂，而Apelin的拮抗剂则开发较少²。

    综上所述，现有临床前和临床研究表明，Apelin是ADPKD及其他肾脏病的潜在新靶点，其激动剂和抑制剂值得广泛关注。本次临床研究发现，Apelin水平与ADPKD患者的行为密切相关，这一结果进一步支持了Apelin作为调节肾脏功能的重要因素。因此，进一步研究Apelin在肾脏疾病中的模式和机制，有望为治疗这些疾病提供全新的视角和策略。

    参考文献

0.1. Janssens P, Cools W, de Mota N, et al. Apelin is altered in subjects with autosomal dominant polycystic kidney disease and preserved kidney function. Nephrol Dial Transplant. 2023 Mar 21:gfad056. 2. Chapman, F.A., Nyimanu, D., Maguire, J.J. et al. The therapeutic potential of apelin in kidney disease. Nat Rev Nephrol 17, 840–853 (2021).

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