张清媛教授：CAPItello-291研究荣登NEJM后再更新，首创AKT抑制剂公布安全性结果

       2023年6月2日至6日，美国临床肿瘤学会（ASCO）大会在美国芝加哥盛大召开。CAPItello-291研究携安全性分析结果再次登场 (摘要号：1067) ¹。此次大会披露的数据表明Capivasertib+氟维司群的安全性良好，不良事件（AE）可管可控。作为AKT抑制剂+内分泌治疗领域的首个Ⅲ期研究，CAPItello-291研究旨在满足HR+/HER2-晚期乳腺癌内分泌耐药患者的治疗需求，其研究结果先后在2022年圣安东尼奥乳腺癌会议（SABCS）²、2023年欧洲肿瘤内科学会乳腺癌大会（ESMO BC）³等国际大会上重磅公布，并于今年6月1日全文发表在《新英格兰医学杂志》⁴。CAPItello-291研究的突破性结果备受业界瞩目，Capivasertib显示出了成为First-in-Class AKT抑制剂的巨大潜力。

      此次研究亮相ASCO再次引发学者热烈关注，值此之际，医脉通特邀哈尔滨医科大学附属肿瘤医院张清媛教授深入解读CAPItello-291研究最新数据，探讨AKT抑制剂在HR+/HER2-晚期乳腺癌中的应用前景。

     大约70%的晚期乳腺癌为HR+/ HER2-乳腺癌⁵，目前主要的治疗手段是内分泌治疗和CDK4/6抑制剂等，然而大多数患者的疾病仍会进展并产生耐药性，≥2线治疗选择有限，是临床治疗的一大挑战。关于耐药机制，有研究发现PI3K/AKT/mTOR信号通路在乳腺癌中存在广泛激活，与乳腺癌发生、发展以及耐药密切相关^6-7。

     Capivasertib是针对AKT全部亚型（AKT1/2/3）的强效选择性抑制剂。临床前研究已证实Capivasertib联合氟维司群在AKT通路改变与未改变、未接受CDK4/6抑制剂治疗与CDK4/6抑制剂耐药的模型中均有效⁸。同时，AKT和ER通路之间存在交互作用，这表明同时抑制两种通路可能会改善治疗疗效，联合治疗的获益与突变状态无关。故无论AKT通路状态如何，乳腺癌患者均可能从Capivasertib联合氟维司群治疗中获益。

     此外，PI3K/AKT/mTOR信号通路抑制剂的安全性也是临床关注的问题，一方面是因为PI3K-AKT信号通路对糖代谢有重要的调控作用，相关抑制剂可能影响患者血糖水平；另一方面，既往多项AKT抑制剂的临床研究因安全事件风险而先后折戟⁹；另外，其他PI3K/mTOR通路抑制剂也有一些安全性风险报道。基于以上背景，肯定Capivasertib疗效的同时，其安全性也是我们需要关注的。

     CAPItello-291研究是一项全球、多中心、双盲、随机对照的Ⅲ期研究，旨在评估Capivasertib联合氟维司群用于芳香化酶抑制剂（AI）耐药的HR+/HER2-晚期乳腺癌的疗效与安全性。

    截至2022年8月15日，该研究共纳入708例绝经前/绝经后女性及男性HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，所有患者均在AI治疗期间或治疗后出现疾病复发或进展，且在晚期阶段既往化疗线数≤1，既往内分泌治疗线数≤2。患者既往未接受过选择性雌激素受体降解剂（SERD）或PI3K/AKT/mTOR抑制剂治疗。

    患者随机（1:1）分配接受Capivasertib（400mg PO，连续4d，间隔3d）+氟维司群（500mg IV，前三次注射每14天一次，之后每28天一次）或安慰剂+氟维司群治疗。一个周期定义为连续4周使用Capivasertib或安慰剂。研究以总体人群和伴有AKT通路异常（携带PIK3CA/AKT1/PTEN基因突变）患者的PFS为主要双终点，次要终点包括总体人群和伴有AKT通路异常患者的总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）及安全性等。

CAPItello-291研究达到双重主要终点，伴或不伴有AKT通路异常患者均有显著获益

    在入组的708名患者晚期乳腺癌中，289名患者（40.8%）伴有AKT通路异常，489名（69.1%）既往接受过CDK4/6抑制剂治疗。结果显示：

    由此可见，患者无论是否接受过CDK4/6抑制剂治疗，Capivasertib+氟维司群组PFS均显著长于单独使用氟维司群治疗；并且无论AKT通路状态如何，患者均与总人群具有一致获益趋势。截至数据截止日期，OS数据尚未成熟，已显示出获益趋势，目前CAPItello-291研究仍在持续随访中。

2023 ASCO：Capivasertib治疗组AE低级别且可控，安全性优势突出

    此次ASCO会议披露了CAPItello-291的安全性数据，主要总结了Capivasertib+氟维司群治疗常见AE的发生率、处理方法和发病时间，旨在帮助临床医生详细了解Capivasertib+氟维司群治疗的安全性特征，尽量预防和管理治疗中的毒副作用，为患者提供更安全、有效的乳腺癌治疗方案。

    安全性人群包括接受Capivasertib+氟维司群治疗的355名患者和接受安慰剂+氟维司群治疗的350名患者。数据显示，Capivasertib+氟维司群组常见的不良事件是腹泻（72.4% vs. 20.0%）、皮疹（38.0% vs. 7.1%）、恶心（34.6% vs.15.4%）和高血糖（16.3% vs. 3.7%），大多为1~2级AE。约83例患者报告了3级AE，其中皮疹43例（12.1%）、腹泻33例（9.3%）、高血糖症7例（2.0%），整体未发生4级及以上严重AE。在AKT通路改变的人群中，Capivasertib+氟维司群的安全性特征与整体人群相似。

     AE导致患者停药的比例率低，分别有28例患者（7.9%）、16例（4.5%）及2例患者（0.6%）因腹泻、皮疹及高血糖症导致两联用药方案剂量减少；35例（9.9%）、42例（11.8%）、9例（2.5%）患者因腹泻、皮疹及高血糖症而中断用药；因严重AE所致的停药率低，因腹泻、皮疹、高血糖停药率分别仅为2.0%、4.5%、0.3%。高血糖患者中约47%（28/60）使用了治疗药物，主要是二甲双胍（n=18）。

    经研究者分析，与高血糖症相关的基线风险因素可能包括：Capivasertib+氟维司群组与对照组相比有糖尿病史的患者比例更大（9.6% vs 5.7%) ，以及两组HbA1c基线水平均较高（5.4%[4.0-8.3] vs 5.4% [3.9-7.7]）、超重/肥胖患者较多（54.1% vs 53.6%）。另外，CAPItello-291试验采用了间歇性给药方案，这在临床开发早期就被选定，部分原因是为了最大限度地抑制AKT并优化治疗窗口。研究者表示，Capivasertib的毒副作用较低，高血糖发生率较低，也可能与这种间歇性给药方案有关。

     总体而言，Capivasertib+氟维司群AE主要发生在治疗早期（1~2周），常见AE腹泻、皮疹、高血糖症的中位发病时间分别为8.0、12.0、15.0天，而且AE通常为低级别且易管理，整体安全性可控，患者耐受性良好。

     目前，针对PI3K/AKT/mTOR通路的抑制剂是HR+晚期乳腺癌内分泌治疗及CDK4/6抑制剂耐药后治疗的研究热点，有多项研究正在探索中，mTOR抑制剂、PI3K抑制剂均取得了良好的疗效，为患者带来显著的临床获益^10-12，同时常见的不良反应如口腔炎、皮疹、疲劳、腹泻、高血糖等也受到临床关注。Capivasertib治疗后口腔炎（14.6%）和高血糖症（16.3%）的发生率和分级较低，其安全性特征便于临床管理⁴。在临床实践中，不良反应会在一定程度上影响患者的治疗信心和生活质量，因此，临床医生还应做好不良反应的全程管理，提高对AE的充分认识，改善患者依从性，以达到治疗和获益的持续。

专家点评——张清媛教授：