Nature重磅发布：脂肪细胞竟存“肥胖记忆”！怪不得减重总反弹

       肥胖及其相关并发症已成为全球性的公共卫生问题。尽管减重手术、药物治疗和饮食控制等手段能够帮助人们显著减轻体重，但体重反弹现象仍然普遍存在。       去年年底，Nature 杂志发表的一项研究揭示了脂肪组织在减重后保留的“肥胖记忆”及其背后的表观遗传机制，为理解体重反弹提供了新视角。

PART.01 人类样本与动物模型双重研究

1.人类样本分析       研究团队从多个独立研究中获取了人类脂肪组织样本，包括健康体重者（从未患过肥胖症）和肥胖患者（无糖尿病）在接受减重手术前后的样本。样本来源包括MTSS研究、LTSS研究以及NEFA试验。研究采用了单细胞核RNA测序（snRNA-seq）技术，分析了脂肪组织中不同细胞类型的基因表达变化。 包括MTSS研究的5名健康体重者和8名肥胖患者、LTSS研究的5名健康体重者和5名肥胖患者，以及NEFA试验的8名健康体重者和7名肥胖患者。

2.动物模型实验       研究还使用了6周龄雄性C57BL/6J小鼠作为动物模型。小鼠先被喂食高脂饮食（HFD）以诱导肥胖，随后切换到标准饲料饮食以观察体重恢复正常的过程。 研究人员检测了小鼠的胰岛素敏感性、葡萄糖耐量、空腹血糖、高胰岛素血症、瘦素水平等多种生理指标，并通过snRNA-seq技术分析了小鼠脂肪组织的基因表达变化。    

PART.02 脂肪细胞竟存“肥胖记忆”

人类样本结果       研究发现，在肥胖患者接受减重手术后，脂肪组织中的多种细胞类型（如脂肪细胞、脂肪细胞祖细胞和内皮细胞）仍保留了肥胖时期的基因表达差异。特别是代谢相关基因（如IGF1、LPIN1、IDH1）在体重减轻后仍保持下调状态。

                                                图1 人类AT在BaS诱导WL后仍保留细胞转录变化 动物模型结果        肥胖小鼠的脂肪组织中巨噬细胞数量增加，且在体重减轻后仍未完全恢复正常。与人类组织的测序结果一致，肥胖诱导的基因表达变化在体重减轻后仍持续存在。特别是在脂肪细胞中，炎症和细胞外基质重塑相关通路的基因表达上调，而脂肪细胞代谢通路相关基因表达下调。                                        图2 转录改变持续存在体重减轻诱导的 epAT 重塑 表观遗传机制       研究进一步揭示了肥胖记忆与表观遗传机制之间的关联。从表观遗传学角度来看，DNA 甲基化、组蛋白修饰、非编码 RNA 表达变化以及染色质重塑等多种表观遗传机制在肥胖的发生、发展以及体重反弹过程中相互作用，共同影响基因的表达和代谢过程。                                            图3 脂肪细胞启动子保留表观遗传记忆PART.03 未来与展望       这些研究成果对于我们理解肥胖的本质以及开发更有效的肥胖治疗和预防策略具有重要意义。虽然目前我们还无法通过药物直接改变细胞核内的相关物质，消除这种表观遗传 “记忆”，但这为未来的科研工作指明了方向。同时，也提醒我们应从早期，尤其是儿童和青少年时期，就注重体重管理，预防肥胖的发生，这或许是对抗肥胖及其相关并发症的最有效途径。        随着科学技术的不断进步，相信在不久的将来，我们能够深入解析肥胖与表观遗传学之间的复杂关系，找到破解肥胖难题的有效方法，为全球肥胖人群带来健康的新希望。

参考文献 0.Hinte L C , Castellanocastillo D , Ghosh A ,et al.Adipose tissue retains an epigenetic memory of obesity after weight loss[J].Nature, 2024(Dec.12 TN.8042):636.DOI:10.1038/s41586-024-08165-7.文章来源于医脉通。