肿瘤疾病——肝癌模型

        肝癌模型在基础研究和临床转化中具有重要作用，广泛应用于机制研究、药物筛选和个性化治疗策略开发。以下是当前肝癌模型的主要类型及其研究进展：

1. 细胞模型

（1）传统二维（2D）培养

•       ●特点：操作简便，适用于高通量药物筛选，但无法模拟肿瘤微环境。

•       ●应用：常用于初步药效评估，如Huh-7、HepG2等肝癌细胞系。

（2）三维（3D）类器官模型

•       ●技术突破：

•       ○患者来源类器官（PDOs）：保留肿瘤异质性，可用于个性化药物敏感性测试。

•       ○优化培养方法：如低吸附培养结合Matrigel包埋，加速类器官形成并提高稳定性。

•      ●应用：

•       ○模拟肝癌微环境，研究侵袭、转移及耐药机制。

•       ○在AI辅助药物靶标发现中用于验证（如GPR160靶点的抑瘤效果验证）。

（3）原代肝细胞扩增技术

•       ●ProliHHs（增殖型人肝细胞）：

•       ○通过特殊培养基（HM/EHM）诱导原代肝细胞长期扩增，结合CRISPR基因编辑，适用于疾病建模和基因治疗研究。

•       ○可进行3D培养，提升功能成熟度，模拟代谢疾病（如家族性高胆固醇血症）。

2. 动物模型

（1）移植瘤模型

•       ●细胞系来源异种移植（CDX）：如Hep3B移植至免疫缺陷小鼠，用于药效评估。

•       ●患者来源异种移植（PDX）：保留肿瘤组织学特征，用于个体化治疗研究。

（2）基因工程小鼠模型（GEMMs）

•        通过CRISPR或转基因技术构建特定基因突变（如TP53、MYC），模拟肝癌发生发展。

（3）人源化小鼠模型

•        脾内移植ProliHHs至FRG小鼠，验证细胞治疗潜力。

3. 计算与AI驱动模型

（1）多组学整合模型

•       ●CAIPS预后模型：基于10种机器学习算法，整合转录组、基因组数据，预测肝癌患者生存及治疗响应（如TACE、免疫治疗敏感性）。

•       ●放射组学模型：结合CT/MRI影像特征与深度学习，预测消融后残留病灶或免疫治疗疗效。

（2）AI虚拟靶标发现

•       ●“元生”（OriGene）系统：

•        ○通过多组学分析锁定新靶点（如GPR160），并在类器官模型中验证其“直接杀伤+免疫调节”双重机制。

•        ○优化靶标筛选流程，提升肝癌精准治疗策略的开发效率。

4. 前沿研究方向

•      ●耐药机制模型：

•      ○ROS-OGT-FOXK2-SLC7A11轴：揭示肝癌细胞通过O-GlcNAc糖基化修饰抵抗放化疗的机制，为靶向铁死亡提供新策略。

•     ●免疫治疗响应模型：

•      ○CS2亚型（免疫热表型）：对PD-1/PD-L1抑制剂敏感，可通过多组学聚类鉴定。

•     ●基因编辑优化：

•      ○CRISPR-Cas9修饰ProliHHs，用于基因治疗（如OTC缺陷纠正）。

总结与展望

       肝癌模型正从传统2D培养向更接近临床的3D类器官、人源化动物及AI整合分析方向发展。未来趋势包括：

      ●个性化模型：结合患者类器官与多组学数据，指导精准用药。

      ●动态监测：利用活体成像、微流控芯片技术实时追踪肿瘤演进。

      ●跨学科融合：AI、基因编辑与类器官技术的结合，加速新靶点发现和转化研究。

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